Nach wie vor ist gibt es laufend Diskussionen um die Gabe von Tranexamsäure (TXA) in der Notfallmedizin, nämlich ob man TXA beim Trauma hätte geben sollen oder nicht, wieviel davon, ob auch beim SHT oder nur beim Polytrauma, etc. Die vielen Meinungen ergeben in Summe einen Stellungskampf von teilweise Befürworter*innen, teilweise Gegner*innen.

Auch wenn sich dieses Argument vermutlich nicht endgültig klären lässt, wollen wir uns hier noch einmal näher mit dem Thema auseinandersetzen und vielleicht ein paar Denkfehler dabei begutachten.

Was ist Tranexamsäure und woher kommt sie?

TXA ist eine synthetisch hergestellte Substanz, die der Aminosäure Lysin sehr ähnlich ist (strukturell auch GABA). Sie zählt hauptsächlich als Antifibrinolytikum, weil sie kompetitiv an der Lysin-Bindungsstelle von Plasminogen andockt und somit verhindert, dass Plasmin (Plasminogen + tissue Plasminogen Activator (tPA)) Fibrin zu „Fibrin Degradation Products“ (FDPs) zerlegt (klinkt kompliziert, siehe Abbildung). Jedes Plasminogenmolekül hat bis zu 5 solcher Bindungsstellen, wobei eine davon hohe Affinität zu TXA besitzt, die anderen eine geringere. Damit bleibt ein Clot stabiler (unter Annahme, dass alle übrigen Komponenten für eine funktionierende Gerinnung vorhanden sind). Natürlich ist es noch komplexer, denn damit wird hauptsächlich die Fibrinolyse durch tPA angesprochen, wobei es auch andere Formen gibt, etwa durch Urokinase (uPA). Diese wird erst in höheren Dosen von TXA addressiert.

Was ist TXA nicht?

Es ist kein lokales Hämostyptikum, deshalb funktioniert es auch nicht so effizient als solches. Dennoch gibt es Untersuchungen, die sogar hier positive Ergebnisse gefunden haben, allerdings mit geringer Fallzahl und Studienqualität (zB bei Nasenbluten, vernebeln bei Tonsillen-Nachblutung, etc.). Generell werden als Hämostyptika (auch Hämostatika) Substanzen zusammengefasst, welche Blutstillung bewirken. TXA kann als Antifibrinolytikum am ehesten in die systemische Gruppe dieser eingeteilt werden.

Warum wir uns darüber Gedanken machen sollten:

Hämorrhagie ist immer noch die häufigste Ursache für Tod durch Trauma, global gesehen. Die Zellschädigung durch Trauma führt zur Freisetzung von tPA und das wiederrum aktiviert Plasminogen zu Plasmin – Clots zerfallen. Diese Hyperfibrinolyse ist ein Teil der so-genannten „Acute Traumatic Coagulopathy“ (ATC) und treibt die Mortalität der Betroffenen deutlich nach oben. Diese war der Ausgangspunkt der Überlegung, wie man möglichst frühzeitig eingreifen könnte, um sie zu verhindern oder zumindest abzuschwächen. TXA ist quasi das Antidot der Hyperfibrinolyse.

Und warum bei SHT?

SHT an sich kann eine Koagulopathie auslösen und das, obwohl großer Blutverlust keine Rolle spielt. Klarerweise mit deutlich gestiegener Mortalität. Die Erklärung dafür wird noch genau untersucht, jedoch gibt es Hinweise auf verschiedene Unterarten von ATC. Beim isolierten SHT („TBI-induced coagulopathy“) wird zum Beispiel ebenso sehr viel tPA aus dem Hirn freigesetzt und durch eine Störung der Blut-Hirn-Schranke kann es systemisch werden. Die ganze Wahrheit wird sich dahinter jedoch nicht verbergen, da interessanterweise seltener eine Hyperfibrinolyse bei dieser Art von ATC gefunden wird, zumindest nach Berichten mancher Studien.

Auch hier gilt die Überlegung, dass schweres SHT an sich eine erhöhte Mortalität ausweist, die TXA nicht unbedingt zu verändern vermag. Daher auch bei CRASH-3 die bessere Wirksamkeit bei mild-moderatem SHT.

Aktuelle Empfehlungen zur klinischen Anwendung in der Notfallmedizin (meist basiert auf Mortalität):

TXA Anwendungsbereich	Empfehlung	Dosis
Trauma (Hämorrhagie <3h)	Ja	(aktuell), 1g sofort + 1g über 8h*
SHT	Unklar/vermutlich	(aktuell), 1g sofort + 1g über 8h
Akute Epistaxis (topisch)	Ja	–
GIT-Blutungen	Nein	–
Post-partum Blutung	Ja	1g über 10 min., ev. 2x

*Vermutlich sogar höhere Dosen notwendig

„TXA reduziert die Mortalität präklinisch nicht und soll sie sogar erhöhen!“ ???

Das Statement liest/hört man oft und tatsächlich findet man auch Studien, die von erhöhter Mortalität berichten. Dabei ist zu bedenken, dass die Wirksamkeit und damit auch der mögliche Einfluss auf die Mortalität von einer möglichst frühen Gabe abhängt (spätestens 3h nach Event). Ohne dabei ins Detail zu gehen, schauen wir uns das anders an:

Was ist den Studien gemeinsam? Die meisten schauen primär auf die Mortalität, kaum auf Koagulopathie – zumindest nicht als primären Endpunkt.
Die Mortalität als primärer Endpunkt wird daher oftmals verwendet, weil sie einerseits ein sehr wichtiger Outcome-Parameter, andererseits aber auch leicht zu bestimmen ist, was bei Patientenzahlen von bis zu 20000 Patienten (wie bei CRASH-2) ein zu berücksichtigender Faktor ist.

Generell mögen viele das Thema Gerinnung weniger gern, weil es so komplex ist und wir eigentlich noch gar nicht richtig alles davon verstehen. Nun nimmt man also ein einziges Medikament und versucht bei einem so komplexen System, wie blutenden Patient*innen, einen Unterschied in der Mortalität darzustellen? Das setzt auch theoretisch voraus, dass alles andere im Management optimal läuft und jede*r Patient*in die gleiche, perfekte Therapie erhält – präklinisch wie innerklinisch, da die meisten Studienendpunkte weit über die präklinische Beobachtungsphase hinausgegangen sind. Über die Versorgungsqualität (z.B. ob rechtzeitig Blutstillung versucht wurde, etc.) wird jedoch in den Studien oftmals nichts erwähnt. Aus der Praxis heraus wissen wir auch, dass gerade bei Traumapatient*innen die Versorgungsqualität oft variabel ist. 

Das Statement in der Überschrift hier zeigt folgendes: Ein sehr komplexes System mit einem Outcomes-Parameter zusammenzufassen ist offensichtlich unmöglich. Trauma an sich ist sehr vielfältig, „One Size fits All“ schwierig, da sich kaum jemand exakt gleich polytraumatisiert und dieselben Verletzungen davonträgt.

CRASH-2 und andere Studien haben gezeigt, dass TXA besonders bei kritischen Patient*innen effektiver ist. Warum das?

Die Rationale hinter der Gabe ist der Versuch Koagulopathie aufzuhalten und darüber Mortalität zu senken – allein von diesem Punkt aus betrachtet. Nicht jede*r Traumapatient*in wird aber koagulopathisch. Präklinisch haben wir noch wenig prädiktive Parameter, mit denen wir das zuverlässig vorhersagen können. Das heißt wir müssen auf Verdacht etwas machen, das die Entwicklung der Koagulopathie verhindert oder verzögert, ohne zu wissen, ob es so weit gekommen wäre, um Mortalität zu senken. Es liegt auf der Hand, dass Patient*innen die schwerer verletzt sind bzw. mehr bluten (auch nicht traumatischer Ursache – siehe WOMAN Trial) wahrscheinlicher eine Koagulopathie entwickeln und damit auch TXA effektiver sein wird – wie mehrfach in Studien beschrieben wurde (siehe CRASH-2).

Zusammenfassend hier der Nutzen/Risiko Vergleich:

Hier auch noch der Link zu einem Video, das man gesehen haben sollte, wenn man bei der TXA-Diskussion mitmachen möchte (Achtung, Sarkasmus erforderlich!):

Conclusio

Studien sagen einem nicht die ganze Wahrheit, sie approximieren sich an diese vielleicht, wenn sie gut gemacht sind. Die TXA Falle ist ein Denkfehler und eine damit veränderte Erwartungshaltung.

Nochmal kurz zusammengefasst: TXA ist kein lokales Hämostyptikum, sondern ein systemisches Antifibrinolytikum, das im Falle einer Koagulopathie effektiv diese verhindert/verzögert. Wir wissen präklinisch jedoch noch nicht, wer eine bekommt (mit deutlich gestiegener Mortalität) und wer nicht. Bei niedrigem Nebenwirkungsspektrum, einfacher Lagerung, billigem Preis und vor allem, guter Wirksamkeit in ihrer Funktion shiftet TXA das Nutzen/Risiko Verhältnis meiner Meinung nach zugunsten der Vorteile.

So haben vermutlich beide Lager der Diskussion recht, wichtig ist die Indikationsstellung und zu bedenken, dass TXA nur ein Puzzleteil einer sehr komplexen Versorgung ist und allein keinen Unterschied ausmachen kann, wenn zum Beispiel die restliche Versorgung nicht optimal wäre. Wenn diese stimmt, kann TXA als ein Teil des Managements das Outcome verbessern – besonders bei bereits erforschten Indikationen. In den Studien wurde auch bisher nicht auf die Qualität der Basics beim Trauma eingegangen (Zeit, adäquate Blutstillung, keine Kristalloide, früher Blutersatz, etc.).
Wenn TXA in Studien die Mortalität nicht senkt, dann ist das nicht verwunderlich, wenn nicht auch andere Faktoren mitberücksichtigt werden. Dass noch mehr diesbezüglich geforscht werden muss, besonders in der Früherkennung und Prädiktion der ATC, ist offensichtlich. Bis dahin scheint es aber vertretbar TXA zu geben, wie auch in „The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: fifth edition“ empfohlen:

Quellen und zum Weiterlesen:

• https://rebelem.com/tranexamic-acid-txa-for-everything-that-bleeds/
• https://coreem.net/journal-reviews/crash-2-tranexamic-acid-in-major-trauma/
• https://www.stemlynsblog.org/jc-txa-in-severe-head-injury-st-emlyns/
• https://derangedphysiology.com/required-reading/haematology-and-oncology/Chapter%20138/tranexamic-acid-and-aminocaproic-acid
• Gottlieb et al, 2019: Topical Tranexamic Acid for the Treatment of Acute Epistaxis:
  A Systematic Review and Meta-analysis; 10.1177/1060028018820625
• Grassin-Delyle et al, 2018: Optimisation of the dosage of tranexamic acid in trauma patients with population pharmacokinetic analysis, 10.1111/anae.14184
• Lawati et al, 2021: Efficacy and safety of tranexamic acid in acute traumatic brain injury: a systematic review and meta-analysis of randomized-controlled trials; 10.1007/s00134-020-06279-w
• Montroy et al, 2019: The efficacy and safety of topical tranexamic acid: A systematic review and meta-analysis; 10.1016/j.tmrv.2018.02.003
• Roberts et al, 2020: Effects of a high-dose 24-h infusion of tranexamic acid on death and thromboembolic events in patients with acute gastrointestinal bleeding (HALT-IT): an international randomised, double-blind, placebo-controlled trial, 10.1016/S0140-6736(20)30848-5
• Samuels et al, 2019: Severe traumatic brain injury is associated with a unique coagulopathy phenotype; doi: 10.1097/TA.0000000000002173
• Spahn et al, 2019: The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: fifth edition; 10.1186/s13054-019-2347-3
• Vogel et al, 2018: Updated WHO recommendation on intravenous tranexamic acid for the treatment of post-partum haemorrhage, 10.1016/S2214-109X(17)30428-X
• Zhang et al, 2018: Coagulopathy induced by traumatic brain injury: systemic manifestation of a localized injury; 10.1182/blood-2017-11-784108