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The Oxygen-ICU Randomized Clinical Trial – Wie viel O2 ist zu viel?

Sauerstoff, schon wieder. Nachdem ich in meinem letzten Post berichtet habe, wie man in der Periintubationsphase möglichst viel Sauerstoff in den Patienten hinein bekommt, möchte ich diesmal eine hochrangig publizierte Arbeit vorstellen, die aufzeigt, dass Sauerstoff (wie jede medizinische Intervention) auch nachteilige Effekte haben kann. Die Dramatik der Ergebnisse hat mich dabei unglaublich verblüfft. Daher werde ich die Studie genau analysieren und versuchen aufzuzeigen, warum es sich auszahlt nicht nur das Abstract zu lesen, sondern sich auch zu überlegen, wie die Daten in einer Studie zustande kommen und was sich daraus für den eigenen klinischen Alltag ableiten lässt.

Let´s go.

Ziel dieser Studie war es zu untersuchen ob Hyperoxie die Mortalität von Intensivpatienten beeinflusst. Bei einer bekannten Baseline-Mortalität von 23% in der zu untersuchenden Patientengruppe (ICU Aufenthalt >72h), ergab die Fallzahlberechnung 660 Patienten um einen Mortalitätsunterschied von 6% mit den gängigen statistischen Fehlerraten zu entdecken. Nach einem schweren Erdbeben in der Region und daraus resultierenden Rekrutierungsproblemen führten die Autoren nach 480 randomisierten Patienten eine Zwischenanalyse durch und fanden signifikante Unterschiede in der Mortalität. Daher entschieden sie sich die Studie vorzeitig abzubrechen.

Punkt 1: Das ist aus statistischer Sicht nicht ganz unproblematisch, weil dadurch der tatsächliche Effekt überschätzt werden könnte.

Durchgeführt wurde die Studie an einer gemischt chirurgisch-medizinischen Intensivstation. Eingeschlossen wurden alle erwachsenen Patienten, welche einen erwarten Intensivaufenthalt von mehr als 72 Stunden hatten, also ein eher kränkeres Patientenkollektiv. Einige, vor allem respiratorische, Risikogruppen wurden ausgeschlossen: Schwangere, COPD-Patienten, ICU-Wiederaufnahmen, Patienten mit schwerem ARDS und Immunsupprimierte.

Punkt 2: Die Ergebnisse dieser Studie lassen sich also nicht auf alle Intensivpatienten ummünzen, sondern nur auf dieses spezielle Patientenkollektiv. Hier gilt es außerdem zu bedenken, dass diese selektierte Gruppe eine bekannte Mortalität von 23% hatte, was sicher deutlich über der Gesamtmortalität der meisten anästhesiologisch-chirurgischen Intensivstationen liegt. Das bedeutet in weiterer Folge, dass der zu erwartende Effekt bei niedriger Mortalität kleiner ist.

Die Patienten wurden computerunterstützt in 2 Gruppen randomisiert, eine „konservative“ und eine „konventionelle“. In der konservativen Gruppe wurde mit der niedrigst möglichen inspiratorischen Sauerstoffkonzentration eine pulsoxymetrische Sättigung von 94-98% bzw. ein arterieller Sauerstoffpartialdruck von 70-100 mmHg angestrebt. Die konventionelle bzw. Standardgruppe hatte eine Zielsättigung von 97-100% und arterielle Sauerstoffpartialdrücke von bis zu 150 mmHg wurden toleriert.

Punkt 3: Zur Nomenklatur, für meine Begriffe ist 94-98% Sättigung bzw. 70-100 mmHg arterieller Sauerstoffpartialdruck nicht „konservativ“, sondern einfach „normal“ oder „physiologisch“. Die gleiche Diskussion kann man übrigens auch bei der „restriktiven“ vs. „liberalen“ Flüssigkeitstherapie führen, aber ich will ja nicht abschweifen.

Wie zu erwarten war, unterschieden sich der mediane FiO2 (0.36 vs. 0.39) und PaO2 (87mmHg vs. 102mmHg) zwischen beiden Gruppe signifikant.

Punkt 4. Das ist zwar ein statistisch signifikanter Unterschied und kann somit so interpretiert werden, dass die Intervention auch effektiv war (etwas das z.B. beim bekannten Targeted Temperature Management Artikel von Nielsen häufig kritisiert wird). Dennoch überrascht mich der klinisch doch recht geringe Unterschied zwischen beiden Gruppen, was das dramatische Ergebnis der Studie noch interessanter macht.

Und jetzt kommt der Teil, der an dieser Studie so beeindruckend ist, das Ergebnis. Die konservative Gruppe hatte eine um 8,6% (11.6% vs. 20.2%) geringere Mortalität! Da ja bekanntlich 1 dividiert durch die absolute Risikoreduktion die Number needed to treat  ergibt (1/0,086=11,6), bedeutet das, dass durch die simple Reduktion des FiO2 bei 12 Patienten einer weniger stirbt.

Punkt 5: Wenn diese Studie ein Medikament untersucht hätte, wären wahrscheinlich Horden an Pharmareferenten/-innen auf allen Intensivstationen unterwegs und würden es verkaufen, aber Sauerstoff zu reduzieren, kostet eben nichts. Zum Vergleich, die Number needed to treat für Aspirin liegt bei 67 Patienten um einen Todesfall zu verhindern.

Einige sekundäre Outcome-Parameter zeigten ebenfalls einen signifikanten Vorteil für die konservative Gruppe, diese Ergebnisse sind aber aufgrund der mangelnden Power mit noch mehr Vorsicht zu genießen.

Betrachtet man die Studie von einem methodologischen Standpunkt, so muss man als Stärke ganz klar festhalten, dass es sich um eine prospektive Interventionsstudie handelt. Die Aussagekraft eines solchen Studiendesigns ist wesentlich größer als bei typischen retrospektiven Analysen, die klassischerweise nur dazu dienen Hypothesen zu generieren und nicht zu bestätigen. Die frühzeitige Beendigung ist wie bereits erwähnt zu kritisieren und in einer perfekten Welt hätte die Studie bis zum Erreichen der geplanten Patientenzahl fortgeführt werden sollen, aber die Realität sieht eben oft anders aus (wenngleich ein Erdbeben als Abbruchgrund schon reichlich ungewöhnlich ist, zum Glück). Ebenfalls der geringen Fallzahl geschuldet ist die Tatsache, dass die Ergebnisse nicht sehr stabil sind, ein anderes Outcome bei nur 3 Patienten hätte dazu geführt, dass die Ergebnisse nicht mehr statistisch signifikant gewesen wären.

Für mich ist diese Arbeit ein weiterer Hinweis darauf, dass supranormale Sauerstoffkonzentrationen nicht „egal“ sind und der (österreichisch formulierte) Grundsatz „hilft´s nix, so schadt´s nix“ wohl nicht ganz korrekt ist. Evolutionär betrachtet hat der menschliche Organismus Kompensationsmechanismen für zu wenig Sauerstoff (z.B. Höhenadaptation) geschaffen, für ein Überangebot an Sauerstoff und die dadurch vermehrt entstehenden Sauerstoffradikale (ROS, reactive oxygen species) hat uns die Evolution allerdings schlechter vorbereitet. Mittlerweile gibt es einige Evidenz für den potentiellen Schaden der durch Hyperoxie ausgelöst wird. Die bekannteste Arbeit ist sicher die AVOID Studie, die negative Effekte beim ST-Hebungsinfarkt gezeigt hat, aber genauso wurde eine erhöhte Mortalität nach Reanimation in einer Meta-Analyse gezeigt.

Was bedeutet das also für den klinischen Alltag, wie lege ich die doch dramatischen Ergebnisse dieser Studie auf meine Patienten um?

Die Ergebnisse dieser Studie alleine sind sicherlich nicht ausschlaggebend, aber nachdem eine Hyperoxie generell keinen bewiesenen Benefit hat und es einiges an Evidenz gibt, dass sie möglicherweise Schaden anrichtet, ist es meiner Ansicht nach nicht nur gerechtfertigt, sondern geboten bei Intensivpatienten die Sauerstoffsättigung in physiologischen Bereichen zu halten. Dies gilt vor allem auch deswegen, weil das eine leicht durchzuführende und gut zu überwachenden Intervention darstellt.

 

Girardis M, Busani S, Damiani E, Donati A, Rinaldi L, Marudi A, Morelli A, Antonelli M, Singer M. Effect of Conservative vs Conventional Oxygen Therapy on Mortality Among Patients in an Intensive Care Unit – The Oxygen-ICU Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;316(15):1583-1589.

http://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2565306

Suissa S. The Number Needed to Treat: 25 Years of Trials and Tribulations in Clinical Research. Rambam Maimonides Medical Journal. 2015;6(3):e0033.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4524406/

Air Versus Oxygen in ST-Segment Elevation Myocardial Infarction

Dion Stub, Karen Smith, Stephen Bernard, Ziad Nehme, Michael Stephenson, Janet E. Bray, Peter Cameron, Bill Barger, Andris H. Ellims, Andrew J. Taylor, Ian T. Meredith and David M. Kaye on behalf of the AVOID Investigators

Circulation. 2015; May, 2015

http://circ.ahajournals.org/content/early/2015/05/22/CIRCULATIONAHA.114.014494

The effect of hyperoxia on survival following adult cardiac arrest: A systematic review and meta-analysis of observational studies

Wang, Chih-Hung et al. Resuscitation , Volume 85 , Issue 9 , 1142 – 1148

http://www.resuscitationjournal.com/article/S0300-9572(14)00562-0/fulltext

https://www.brit-thoracic.org.uk/document-library/clinical-information/oxygen/2017-emergency-oxygen-guideline/bts-guideline-for-oxygen-use-in-adults-in-healthcare-and-emergency-settings/

http://www.thebottomline.org.uk/summaries/icm/oxygen-icu/

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